Anh được tuyển trạch viên phụ trách bắc Wales của CLB, Hugh Roberts phát hiện. Dù phải mất 3 năm mới có trận đá chính đầu tiên, trận hòa 1-1 trên sân khách trước Oxford ở Cúp FA mùa giải 1983 - 1984, giống như nhiều huyền thoại khác của M.U, Hughes nhanh chóng trở thành thần tượng của các CĐV áo đỏ với pha lập công ngay trong trận ra quân.
Anh đã càng chơi càng hay và ghi bàn liên tục cho đội bóng áo đỏ ở mọi mặt trận, xác lập vị trí vững chắc của mình trong đội hình chính thức. Tuy nhiên, vào mùa hè năm 1986, trong sự ngạc nhiên của các CĐV áo đỏ, ban lãnh đạo M.U tuyên bố bán anh cho Barcelona với giá 2,3 triệu bảng, một kỷ lục thời bấy giờ. Hóa ra, vụ chuyển nhượng đã được thỏa thuận ngay từ cuối năm 1985, chỉ có điều phải 6 tháng sau nó mới được công bố.
Ở Barca, HLV người Anh Terry Venables hy vọng anh sẽ tạo thành một bộ đôi hoàn hảo với chân sút khét tiếng Gary Lineker, nhưng Hughes đã là nỗi thất vọng lớn khi rời đảo Anh. Cuộc phiêu lưu của anh ở châu Âu lục địa chỉ toàn cay đắng. Barcelona đẩy anh sang Bayern theo dạng cho mượn, nơi Hughes phần nào tìm lại được phong độ. Anh trở nên nổi tiếng khi chơi 2 trận trong 1 ngày vào ngày 11/11/1987. Đầu tiên Hughes chơi cho xứ Wales gặp Tiệp Khắc ở Prague tại vòng loại Euro 1988, rồi lái xe qua biên giới Đức để vào sân thay người trong trận Bayern thắng Borussia Moenchengladbach ở vòng 2 cúp quốc gia.
Tháng 5/1988, sau 2 mùa giải ở M.U, cuối cùng thì Ferguson cũng đã có được hợp đồng mơ ước của ông, khi ban lãnh đạo CLB chấp nhận bỏ ra đúng số tiền 2,3 triệu bảng, lại là một kỷ lục nữa, để đưa về tiền đạo từng một thời là thần tượng ở Old Trafford. Như một con kình ngư mắc cạn được trở về với biển khơi, Hughes trở thành tay săn bàn hàng đầu và là trụ cột của đội bóng áo đỏ trong 7 năm tiếp theo.
Anh giành danh hiệu Cầu thủ xuất sắc nhất năm của Hiệp hội các cầu thủ chuyên nghiệp Anh mùa giải 1988-1989, mùa đầu tiên trở lại quê nhà, dù M.U chơi rất thất vọng và kết thúc ở vị trí thứ 11, bao gồm chuỗi 10 trận không chiến thắng vào mùa thu. Hughes là cầu thủ M.U đầu tiên được trao giải thưởng đó. Một năm sau, Hughes lập cú đúp trong trận hòa 3-3 của M.U ở chung kết Cúp FA, trước khi một bàn của Lee Martin mang về danh hiệu lớn đầu tiên cho Ferguson, và cho đội bóng áo đỏ trong 5 năm. Mùa sau nữa, Hughes lại ghi cú đúp, lần này vào lưới chính kẻ đã ruồng bỏ anh Barcelona, khi M.U giành Cúp C2.
Kể từ mùa giải 1992 - 1993, khi M.U giành danh hiệu đầu tiên, Hughes đã trở thành trung tâm trong mọi kế hoạch tấn công của đội bóng áo đỏ, là người đá cặp và giúp đỡ cho một huyền thoại khác, Eric Cantona, hòa nhập với Old Trafford. Anh tiếp tục ghi bàn đều đặn và có hai chức vô địch Premier League và một Cúp FA nữa cùng M.U, sau hai Cúp FA đã giành được trước đó. Bàn thắng đáng nhớ nhất của anh có lẽ là vào tháng 4/1994, khi Hughes có cú bay người móc bóng thần sầu vào lưới Oldham ở bán kết Cúp FA, bàn thắng được nhiều người mô tả là đẹp nhất trong lịch sử CLB.
Sau M.U, Hughes còn chơi cho Chelsea, Southampton, Everton và Blackburn, nhưng chẳng ở đâu anh thành công và được ngưỡng mộ như tại Old Trafford.