Mỹ Duyên tên thật là Lê Huỳnh Mỹ Duyên, sinh năm 1972 tại Sài Gòn. Gia đình có truyền thống về nghệ thuật, ngay từ nhỏ, chị đã được định hướng trở thành một diễn viên múa ballet giống mẹ. Năm 10 tuổi, Mỹ Duyên được gửi sang Liên Xô để theo học ballet. Năm 1990, Mỹ Duyên tốt nghiệp và trở về quê hương. Tuy vậy, chị không theo đuổi nghiệp múa ballet bởi không tìm thấy nơi phù hợp để thực hiện niềm đam mê.
Năm 2002, Mỹ Duyên tham gia phim "Gái nhảy" của Lê Hoàng. Vai diễn cô gái làng chơi chết vì ma túy và HIV/AIDS của chị được đánh giá cao. Tiếp đó, chị thử sức với nhiều dạng vai hơn trong "Lọ lem hè phố", "Nữ tướng cướp"... Năm 2007, Mỹ Duyên được trao tặng danh hiệu Nghệ sỹ Ưu tú. Sau đó, chị chủ yếu phát triển sự nghiệp ở sân khấu kịch.
Tổ ấm nhỏ hạnh phúc của NSƯT Mỹ Duyên
Mỹ Duyên chụp cùng ê-kip "Tháng năm rực rỡ" vào năm 2018
Ngoài đời, chị là người sống trầm lặng và ít nói. Năm 2014, Mỹ Duyên kết hôn ở tuổi 42. Chồng chị là anh Huỳnh Công Phước - một người gốc Huế nhưng sinh sống ở Đức đã lâu. Họ chung sống với nhau nhiều năm và có con trước khi quyết định tổ chức đám cưới. Đầu 2018, NSƯT Mỹ Duyên tham gia "Tháng năm rực rỡ" góp phần làm nên thành công cho bộ phim. Từ đó đến nay, "Gái nhảy" Mỹ Duyên hầu như ở ẩn.
Nhan sắc tuổi 47 cực trẻ trung và tươi tắn của "Gái nhảy" Mỹ Duyên sau nhiều năm ở ẩn
Mới đây, diễn viên Thúy Diễm hé lộ một vài hình ảnh chụp cùng nghệ sĩ đàn chị. Điều khiến mọi người quan tâm nhất là nhan sắc cực trẻ trung và tươi tắn của Mỹ Duyên sau khoảng thời gian lánh xa làng giải trí. Nữ diễn viên kỳ cựu cắt tóc ngắn cá tính, môi đánh son đỏ đậm - chị được nhận xét quá trẻ đẹp so với tuổi thực 47. Theo như Thúy Diễm úp mở thì, NSƯT Mỹ Duyên sắp sửa tái xuất trong một dự án phim ảnh mới.